درمان هدفمند سرطان کولورکتال (CRC)

سرطان کولورکتال (CRC) یکی از شایع‌ترین سرطان‌ها در جهان است که ۱.۱ میلیون مورد جدید سالانه و دومین عامل مرگ‌ومیر ناشی از سرطان را به خود اختصاص داده است. عوامل خطر شناخته شده شامل مصرف الکل، دخانیات، چاقی، رژیم غذایی غنی از گوشت قرمز و فرآوری شده، و کمبود میوه‌ها و سبزیجات هستند. در کشورهای با درآمد بالا، مرگ‌ومیر ناشی از این سرطان کاهش یافته است که عمدتاً ناشی از برنامه‌های غربالگری و تشخیص زودهنگام، درمان‌های سیستمیک بهتر، و استفاده از بیولوژی هدفمند می‌باشد.

مراحل درمان

- تشخیص و مرحله‌بندی

تشخیص دقیق سرطان کولورکتال از اهمیت بالایی برخوردار است. این فرایند شامل تصویربرداری رادیولوژیک (CT، MRI) و بافت‌شناسی دقیق تومور اولیه یا متاستازهاست. علاوه بر این، آزمایش‌های مولکولی برای شناسایی جهش‌ها و نشانگرهای زیستی ضروری است که آزمایش‌های مولکولی و جهش‌های مرتبط در ادامه اشاره شده است.

KRAS و NRAS: جهش‌های شایع در اگزون‌های ۲، ۳ و ۴ این ژن‌ها می‌تواند پیش‌بینی‌کننده پاسخ منفی به درمان‌های آنتی‌بادی ضد EGFR باشد.
BRAF V600E: جهش در این ژن به عنوان فاکتور پیش‌آگهی منفی برای سرطان کولورکتال متاستاتیک شناخته می‌شود.
MMR و MSI: بررسی وضعیت ترمیم عدم تطابق (MMR) و ناپایداری میکروساتلایت (MSI) می‌تواند به شناسایی بیماران مبتلا به سندرم لینچ کمک کرده و ایمونوتراپی (ICI) را هدایت کند.

درمان‌ها

درمان سرطان کولورکتال به مرحله بیماری و ویژگی‌های مولکولی تومور بستگی دارد و می‌تواند شامل جراحی، شیمی‌درمانی، درمان هدفمند و ایمونوتراپی باشد.

1-2-1- جراحی: در مراحل اولیه، جراحی برای برداشتن تومور اولیه و گره‌های لنفاوی ضروری است. در مراحل پیشرفته‌تر، جراحی شامل برداشتن متاستازها از کبد یا ریه‌ها ممکن است انجام شود.

1-2-2- شیمی‌درمانی: شیمی‌درمانی یکی از روش‌های رایج درمان است که شامل داروهایی مانند:

۵–فلورواوراسیل (5-FU) و کپسیتابین: داروهای اصلی در درمان سرطان کولورکتال.
اکسی‌الی‌پلاتین و ایرنوتکان: این داروها در ترکیب با ۵-FU برای درمان سرطان‌های پیشرفته کاربرد دارند.

1-2-3- درمان هدفمند: این درمان‌ها به طور خاص به هدف‌های مولکولی تومور حمله می‌کنند.

بواسیزوماب (Bevacizumab): مهارکننده VEGF است که رشد رگ‌های خونی تومور را متوقف می‌کند.
ستوکسیماب (Cetuximab) و پانیتوموماب (Panitumumab): آنتی‌بادی‌های ضد EGFR که برای بیماران با جهش‌های RAS wild-type استفاده می‌شوند.

1-2-4- ایمونوتراپی : در بیمارانی که سرطانشان دچار نقص در ترمیم عدم تطابق (dMMR) یا ناپایداری میکروساتلایت (MSI-H) است، ایمونوتراپی می‌تواند موثر باشد.

داروهایی مانند نیبولوماب (Nivolumab) و پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) برای بیماران MSI-H تجویز می‌شوند.

1-2-5- درمان‌های ترکیبی: برای بیماران مبتلا به جهش BRAF V600E، درمان‌های ترکیبی مانند Cetuximab + Encorafenib می‌تواند پاسخ بهتری نسبت به درمان‌های سنتی داشته باشد.

ارزیابی‌های ژنتیکی و پیش‌آگهی

1-3-1- جهش‌های ژنتیکی:

KRAS/NRAS: این جهش‌ها به‌عنوان فاکتورهای پیش‌بینی‌کننده پاسخ به درمان‌های ضد EGFR استفاده می‌شوند.
BRAF V600E: یک جهش با پیش‌آگهی منفی برای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال است.
MSI و MMR: بیماران با MSI-H یا dMMR بیشتر به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهند.

1-3-2- تست‌های مولکولی:

HER2: در بیماران RAS wild-type، بررسی تقویت HER2 برای انتخاب درمان‌های ضد HER2 ضروری است.
فیوژن‌های NTRK: این همجوشی‌ها در کمتر از 5/0 درصد از بیماران وجود دارد و در صورت وجود، درمان با داروهای خاص مانند Larotrectinib و Entrectinib ممکن است موثر باشد.

نظارت و غربالگری

نظارت دقیق بر درمان بسیار مهم است. آزمایش‌های ژنتیکی و تصویربرداری رادیولوژیک برای ارزیابی گسترش تومور و شناسایی متاستازهای جدید به کار می‌روند. غربالگری همچنان ابزار مهمی برای شناسایی مجدد تومورها و متاستازها است

نوصیه‌ها و دستورالعمل‌ها

آزمایش MMR و جهش‌های KRAS، NRAS و BRAF در تمام بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک توصیه می‌شود.
آزمایش RAS قبل از درمان با آنتی‌بادی‌های ضد EGFR ضروری است.
آزمایش BRAF باید همزمان با RAS انجام شود.
آزمایش dMMR/MSI برای شناسایی بیماران مناسب برای ایمونوتراپی توصیه می‌شود.
شناسایی تقویت HER2 برای بیماران RAS wild-type ضروری است.

مدیریت متاستازهای سرطان کولورکتال (mCRC) و انتخاب روش درمان

مرحله‌بندی و ارزیابی ریسک:

پس از تشخیص سرطان متاستاتیک روده بزرگ (mCRC)، ارزیابی دقیق وضعیت بیمار ضروری است. این ارزیابی شامل بررسی وضعیت عمومی بیمار، آزمایش‌های خون کامل، و آزمایش‌های بیوشیمیایی مانند آنتی‌ژن کارسینومبریونیک (CEA) و آنتی‌ژن کربوهیدرات (CA 19-9) است. همچنین، برای مرحله‌بندی بیماری، استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری مانند CT و MRI توصیه می‌شود.

2-1-1- مدیریت بیماری قابل درمان: برای بیماران با متاستازهای قابل برداشت، جراحی با حاشیه‌های R0 (برداشتن تومور بدون باقی‌ماندن سلول‌های سرطانی) به‌عنوان گزینه درمانی بالقوه در نظر گرفته می‌شود.

2-1-2- درمان نئوادجوانت: برای بیمارانی که بیماری متاستاتیک آنها غیرقابل برداشت است، درمان نئوادجوانت (قبل از جراحی) با استفاده از شیمی‌درمانی و داروهای هدفمند انجام می‌شود.

2-1-3- درمان سیستمیک: در بیمارانی که متاستازها غیرقابل برداشت هستند، درمان‌های سیستمیک به کمک شیمی‌درمانی و داروهای هدفمند ادامه می‌یابد. داروهایی مانند FOLFOX و FOLFIRI در درمان‌های ترکیبی مورد استفاده قرار می‌گیرند.

2-1-4- نقش جهش‌ها در انتخاب درمان:

RAS: جهش‌های KRAS و NRAS در ۴۰ درصد از بیماران mCRC مشاهده می‌شود و می‌تواند پیش‌بینی‌کننده مقاومت به درمان‌های ضد EGFR باشد.
BRAF: جهش‌های BRAF (خصوصاً BRAF V600E) در حدود ۱۰ درصد از بیماران mCRC یافت می‌شود و نشان‌دهنده پیش‌آگهی بدتر است.
dMMR/MSI: نقص در تعمیر DNA یا ناپایداری میکروساتلایت در برخی بیماران دیده می‌شود که می‌تواند باعث حساسیت به ایمونوتراپی شود.

2-1-5- درمان هدفمند:

بواسیزوماب (Bevacizumab): مهارکننده VEGF است که از رشد رگ‌های خونی تومور جلوگیری می‌کند.
ستوکسیماب (Cetuximab) و پانیتوموماب (Panitumumab): این داروها برای بیمارانی که جهش‌های RAS ندارند مؤثر هستند.

2-1-6- ایمونوتراپی : در بیماران با MSI-H یا dMMR، استفاده از داروهای ایمنوتراپی مانند نیبولوماب (Nivolumab) و پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ممکن است موفقیت‌آمیز باشد.

مراحل درمان سرطان کولورکتال

در درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک (mCRC)، مراحل درمان به طور کلی شامل درمان خط اول، نگهدارنده، خط دوم و خط سوم به بالا هستند. درمان خط اول معمولاً شامل شیمی‌درمانی ترکیبی و داروهای هدفمند است. درمان نگهدارنده برای بیمارانی است که به درمان‌های اولیه پاسخ داده‌اند و هدف آن کنترل بیماری با حداقل عوارض است. در صورتی که بیماری به درمان‌های اولیه پاسخ ندهد، درمان خط دوم شامل داروهای جدیدتر مانند شیمی‌درمانی ترکیبی یا داروهای هدفمند است. درمان‌های خط سوم و بعدی برای بیمارانی است که به درمان‌های قبلی پاسخ نداده‌اند و از داروهای پیشرفته‌تر استفاده می‌شود.

این درمان ها به‌طور کلی شامل ترکیب‌های مختلف شیمی‌درمانی و درمان‌های هدفمند است که با توجه به ویژگی‌های مولکولی تومور و وضعیت ژن‌ها انتخاب می‌شوند

خط اول درمان

در خط اول درمان، ترکیب‌های شیمی‌درمانی و درمان‌های هدفمند برای بیماران مبتلا به mCRC استفاده می‌شود. این استراتژی‌ها به ویژگی‌های مولکولی تومور و ژن‌های خاص پاسخ می‌دهند.

شیمی درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین‌ها: فلوروپیریمیدین‌ها مانند 5-فلوئوروراسیل (5-FU) و کپسیتابین، درمان‌های اصلی سرطان کولورکتال متاستاتیک هستند. 5-FU به‌طور معمول به دو صورت بولوس یا انفوزیون مداوم تجویز می‌شود. کپسیتابین به‌صورت خوراکی مصرف می‌شود و معادل 5-FU است. داروی جایگزین S-1 نیز به‌صورت داخل وریدی تجویز می‌شود.
شیمی درمانی ترکیبی با داروهای سیتوتوکسیک دیگر: افزودن داروهایی مانند اگزالیپلاتین و ایرینوتکان به شیمی‌درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین‌ها، اثربخشی درمان را بهبود می‌بخشد. ترکیب‌های FOLFOX و FOLFIRI در مطالعات مختلف مؤثر نشان داده شده‌اند.
عوامل هدفمند علیه EGFR: درمان‌های هدفمند ضد فاکتور رشد اپیدرمال انسانی (EGFR) در بیماران با جهش‌های غیرRAS مؤثر هستند. داروهایی مانند ستوکسیماب و پانیتوموماب در این گروه قرار دارند. این درمان‌ها می‌توانند به‌طور ترکیبی با شیمی‌درمانی (FOLFIRI یا FOLFOX) مؤثر واقع شوند.
مقاومت به درمان‌های ضد EGFR: جهش‌های RAS در ژن‌های KRAS و NRAS، مقاومت به درمان‌های ضد EGFR ایجاد می‌کنند. بنابراین، بررسی وضعیت جهش‌های RAS پیش از درمان ضروری است.
عوامل هدفمند علیه VEGF: داروهای ضد رگ‌زایی مانند بواسیزوماب برای درمان خط اول استفاده می‌شوند. این دارو به‌ویژه در ترکیب با شیمی‌درمانی برای درمان mCRC مؤثر است.
ترکیب درمان‌های هدفمند: ترکیب داروهای ضد EGFR مانند ستوکسیماب با شیمی‌درمانی در بیماران با جهش KRAS-wild-type عملکرد بهتری دارد.
ایمونوتراپی در بیماران با dMMR/MSI-H: برای بیماران با نقص ترمیم تطبیقی DNA، ایمونوتراپی با مهارکننده‌های PD-1 مانند پمبرولیزوماب و نیولوماب در خط اول درمان مؤثر است.

درمان نگهدارنده

در درمان نگهدارنده، شدت درمان کاهش می‌یابد تا کیفیت زندگی بیمار حفظ شود، بدون اینکه اثربخشی و کنترل بیماری از دست برود.

استراتژی‌های نگهدارنده: کارآزمایی‌ها نشان داده‌اند که ترکیب فلوروپیریمیدین‌ها یا استفاده از فواصل بدون درمان ممکن است مؤثر باشد. به‌ویژه، بواسیزوماب در استراتژی‌های نگهدارنده مؤثر است، اما درمان‌های ضد EGFR در این زمینه نتایج قاطعی ندارند

درمان خط دوم

در درمان خط دوم، بسته به درمان‌های قبلی و وضعیت ژنتیکی تومور، گزینه‌های مختلفی وجود دارد:

شیمی‌درمانی (ChT): درمان‌های خط دوم شامل ترکیب ایرینوتکان (FOLFIRI) برای بیماران با درمان قبلی مبتنی بر اگزالیپلاتین یا ترکیب فلوروپیریمیدین‌ها با اگزالیپلاتین برای بیمارانی که درمان قبلی با ایرینوتکان دریافت کرده‌اند.
داروهای ضد EGFR: ستوکسیماب و پانیتوموماب برای بیماران با تومورهای RAS-wild-type مؤثر هستند و می‌توانند به‌صورت ترکیبی با شیمی‌درمانی استفاده شوند.
داروهای ضد VEGF: بواسیزوماب یا افلیبرسپت می‌توانند در خط دوم درمان برای بیماران با درمان قبلی ضد VEGF مؤثر باشند.
درمان‌های خاص جهش‌های ژنتیکی: برای تومورهای جهش‌یافته BRAF V600E، ترکیب انکورافنیب با ستوکسیماب در خط دوم پیشنهاد می‌شود. همچنین، برای تومورهای MSI-H/dMMR، ایمونوتراپی با ایپیلیموماب و نیولوماب می‌تواند به‌عنوان درمان خط دوم استفاده شود.

درمان خط سوم و بعدی

در بیمارانی که به درمان‌های قبلی پاسخ نداده‌اند، درمان‌های خط سوم و بعدی در نظر گرفته می‌شود:

شروع مجدد درمان القایی اولیه: در بیمارانی که در خط اول پیشرفت نکرده‌اند، می‌توان درمان القایی را پس از درمان خط دوم مجدداً آغاز کرد.
ضد EGFRها: ستوکسیماب و پانیتوموماب در خط سوم به‌عنوان درمان‌های تک‌دارویی مؤثر هستند، به‌ویژه در بیماران با KRAS-wild-type. ترکیب این داروها با ایرینوتکان در این بیماران می‌تواند گزینه درمانی خوبی باشد.
Regorafenib این دارو یک مهارکننده مولتی‌کیناز خوراکی است که برای بیمارانی که به درمان‌های ضد VEGF یا mAbs ضد EGFR مقاوم شده‌اند، توصیه می‌شود.
TAS-102ترکیب تری‌فلوریدین و تیپیراسیل، که برای درمان mCRC مقاوم به شیمی‌درمانی‌های قبلی اثربخش است.
درمان HER2 مثبت: در موارد نادر HER2 مثبت، درمان‌های ترکیبی ضد HER2 مانند ترستوزوماب و لاپاتینیب در بیماران با KRAS-wild type می‌تواند مفید باشد.

توصیه‌ها:

درمان خط اول: بررسی جهش‌های RAS از طریق بیوپسی تومور یا بیوپسی مایع ضروری است. ترکیب شیمی‌درمانی با داروهای بیولوژیک (ضد EGFR یا ضد VEGF) توصیه می‌شود.
درمان خط دوم: برای بیماران با درمان قبلی مبتنی بر اگزالیپلاتین، درمان با ترکیب ایرینوتکان و شیمی‌درمانی توصیه می‌شود. در بیماران با RAS-wild type، ترکیب درمان با ستوکسیماب یا پانیتوموماب مؤثر است.
درمان خط سوم و بعدی: درمان‌های Regorafenib و TAS-102 برای بیمارانی که مقاوم به درمان‌های قبلی شده‌اند، توصیه می‌شود. در بیماران با جهش BRAF V600E، ترکیب انکورافنیب و ستوکسیماب به‌عنوان درمان خط سوم پیشنهاد می‌شود.

در نهایت، انتخاب استراتژی درمانی باید با توجه به وضعیت ژنتیکی و پاسخ بیمار به درمان‌های قبلی انجام شود. این رویکرد شخصی‌سازی شده می‌تواند به بهبود اثربخشی درمان‌ها و افزایش بقا در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال کمک کند.